依鲁替尼

作用机理：

依鲁替尼是一种小分子BTK抑制剂，能够与BTK活性中心的半胱氨酸残基共价结合，从而抑制其活性。BTK全称Bruton'styrosinekinase，在BCR信号通路、细胞因子受体信号通路中传递信号，介导B细胞的迁移、趋化、粘附。临床前研究证明，依鲁替尼能够抑制恶性B细胞的增殖、生存。

补充说明：

依鲁替尼是经FDA突破性药物通道批准的第二个新药（第一个为obinutuzumab），同时还享有FDA的另外两项buff，以及上市后7年的行政保护。由于多个加速buff的加成，该药的临床试验显得很简陋，入组患者只有111例，临床终点是应答率而不是生存期。套细胞淋巴瘤是一种罕见非霍奇金淋巴瘤，之前FDA分别于2006年、2013年批准硼替佐米、来那度胺治疗该症。依鲁替尼是Johnson&Johnson从Pharmacyclics高价买入的重点品种，除了治疗套细胞淋巴瘤外，还用于慢性淋巴细胞白血病、小淋巴细胞淋巴瘤。

代谢与消除:

依鲁替尼主要通过细胞色素P450（CYP3A和少部分的CYP2D6）代谢，代谢后产生多种代谢产物。其中，有效代谢产物PCI-45227是一种对BTK具有抑制活性的二氢二醇物质。与依鲁替尼相比，这种代谢物对BTK的抑制作用更强，约是依鲁替尼的15倍。在稳定状态下，PCI-45227的平均代谢率为1～2.8。依鲁替尼的表观清除率（CL/F）约为1000L/h，半衰期（t1/2）为4～6h。依鲁替尼在体内主要以代谢产物的形式存在，随粪便排出体外。通过给健康受试者口服放射性14C标记的依鲁替尼，发现近90%的放射物在168h内消除，其中大多（约80%）随粪便排出，近10%随尿液排出，约1%以原形随粪便排出。依鲁替尼的消除不会随年龄（37～84岁）和性别而产生变化，但在中度肝损伤患者体内其系统性暴露量较健康受试者高6倍。

适应症：

慢性淋巴细胞白血病、套细胞淋巴瘤。